犬のゲノム研究が明らかにしてきたこと (24) - さらに解明が進む、てんかんの遺伝的背景

尾形聡子

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[photo by Markus]

人と犬には、何百もの共通した自然発症する病気があります。その中には、たったひとつの遺伝子変異が原因となり発症する単一遺伝子病など、症例数が少なく治療方法が確立していない難治性の希少疾患も多く含まれています。その一方で、がんや糖尿病、自己免疫疾患、眼疾患など発症例の多い病気も存在しています。いずれにおいても、人と犬、両サイドからの研究を行うことで、病気の原因や発症のメカニズムを解明し、治療方法を模索する研究が続けられています。

ゲノム研究が進められている病気のひとつ、てんかんは、てんかん発作をくり返すことを主な症状とする犬で最もよく見られる慢性の脳疾患です。犬種により差がありますが、犬全体の0.5~5.7%に、人では1~3%に発症すると報告されています。ウィキペディアでてんかんの項目を見てみるとわかりますが、細かな説明がなされているように、てんかんの解明はかなり進められてきています。根治こそできない病気ではあるものの、薬によって発作を抑え、QOL を高められるようになってきました。とはいえ、ひと言でてんかんといっても様々なタイプがあり、まだまだてんかんの全てが解明されているわけではありません。

てんかんという病気の基本的な定義、これまでの犬のてんかん研究などについては『犬のゲノム研究が明らかにしてきたこと (11) - 解明が進められる、てんかんの遺伝的背景』で紹介していますので、そちらをご覧ください。犬のてんかんの発症原因は、多くは多因子性で、人と比べると遺伝的な要因が強いと考えられています。さらに、遺伝的要因は犬種によっても異なり、発症時期や症状の重篤度もさまざまです。

犬では、てんかんに罹りやすい犬種(ビーグル、レトリーバー、タービュレンなど)が分かっていますが、基本的にはどんな犬でも発症する可能性があります。また、脚や顔など体の一部だけに発作が起こる焦点性発作で、かつ、軽度な場合には見過ごされやすいのですが、発作が何度も何度も繰り返される群発発作や、意識を取り戻さないままに全身性の発作が30分以上続く、もしくは、発作が終わっても意識が回復する前に次の発作がすぐに始まり、発作が止まらなくなるような発作重積状態に陥ると、命にかかわることもあったり、脳にダメージを受けて後遺症が残る場合もあります。

前述した記事にありますラゴット・ロマーニョで発見された LGI2遺伝子に続き、多くの犬に見られる遺伝性の特発性てんかん(idiopathic epilepsy)の原因遺伝子として ADAM23が新たに同定されました。遺伝性の特発性てんかんの原因遺伝子としてはふたつめになります。これまで10犬種ほどで ADAM23遺伝子と特発性てんかんとの関連性が示されていることから、特定の犬種に限らず多くの犬において、この遺伝子が特発性てんかんの発症と関連性があるだろうことが示唆されています。

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[photo by Markus]

ローデシアン・リッジバックでのてんかん原因遺伝子 DIRAS1

ドイツやフィンランド、カナダなどの国際研究チームにより、600頭以上のローデシアン・リッジバックと、12犬種965頭のてんかんの犬を対象とした研究により、DIRAS family GTPase 1 (DIRAS1) 遺伝子の4塩基欠失が、ローデシアン・リッジバックのミオクロニーてんかん(generalized myoclonic epilepsy syndrome)を引き起こす原因となっていることが突き止められました。ローデシアン・リッジバックのおよそ2%でこのタイプのてんかんが見られ、その3分の1でいわゆる大発作(generalized tonic-clonic seizures)といわれる全身性の発作を引き起こすといわれています。

ローデシアン・リッジバックのミオクロニーてんかんは常染色体劣性遺伝をし、人の若年性ミオクロニーてんかん(juvenile myoclonic epilepsy)と発症時期や症状など多くの点で似ています。研究対象となったローデシアン・リッジバックの平均発症年齢は6か月齢、光刺激が発作を引き起こすきっかけとなったり、寝起きに発作を起こす傾向があるといった特徴も、人と類似している点です。

実は、ミオクロニーてんかんの遺伝的な背景については、人においてもまだあまり明らかになっておらず、今回、ミオクロニーてんかん発症の原因とされた DIRAS1遺伝子の働きについてもそれほどよくわかっていません。DIRAS1遺伝子はこれまでに神経疾患との関わりがあると報告されたことはないものの、いくつかの研究から、コリン作動性(神経伝達物質をアセチルコリンとする神経線維)の神経伝達経路にかかわる物質であることが示されているため、DIRAS1遺伝子の変異型は神経回路に何らかの影響を与え、てんかんを発症させている可能性が考えられるそうです。このことから、人のてんかんの中でも発症数が多い若年性ミオクロニーてんかんの新たな治療薬の開発につながることが期待されると研究者らはいっています。

もちろん、その治療薬は犬にも利用されることになるうえ、ローデシアン・リッジバックの繁殖現場には DNA 検査を取り入れていくこともできるようになるはずです。さらに今回の研究で使われた脳の電気活動を記録するEGG というビデオ装置を使えば、犬を鎮静させずに脳波をとることができるため、獣医療現場での診断にもとても有効だそうです。

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[photo by Markus]

てんかんを発症する犬の総数からすれば、今回の研究はローデシアン・リッジバックという犬種に限っての遺伝子変異の発見になるので、ごく一部の犬たちにしか役立てることができないといえるでしょう。しかし、すべての犬たちの健康を人の手で守っていくためには、このような発見をひとつひとつ積み重ねていくことがとても大切です。そして、積み重ねられてきている研究を、すでに発症している犬たちのために治療法の開発につなげていくのはもちろん、病気を抱えて生まれてくる犬たちを減らしていくように繁殖の現場にも積極的に取り入れていって欲しいと思っています。

【参考文献】
Generalized myoclonic epilepsy with photosensitivity in juvenile dogs caused by a defective DIRAS family GTPase 1. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Feb 21.

【関連記事】
犬のゲノム研究が明らかにしてきたこと (11) - 解明が進められる、てんかんの遺伝的背景
犬のゲノム研究が明らかにしてきたこと (4) - 神経セロイド・リポフスチン症のメカニズム解明・治療へ向けて

 

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