犬のゲノム研究が明らかにしてきたこと(20)-脳腫瘍、グリオーマ発生にかかわる遺伝子の存在

尾形聡子

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[photo by gastondog gastondog]

脳腫瘍の一種、グリオーマ(神経膠腫)。グリオーマは脳のがんともいわれ、脳の神経細胞や神経線維の間を埋めるようにして存在しているグリア細胞(神経膠細胞)から発生する腫瘍のことをいいます。

グリオーマとは

グリオーマは人の原発性脳腫瘍の中で占める割合が最も多く、およそ25%といわれています。原発性とは、その臓器をつくっている細胞から発生することをいい、一方、ある臓器のがん細胞が血流にのってまた別の臓器へと運ばれ、そこで腫瘍を形成する場合は転移性と呼ばれます。

グリオーマは数種類あるグリア細胞のどの細胞由来かにより呼び名が分けられていますが、それらを包括した名称です。グリオーマの中では星細胞腫(アストロサイトーマ:星細胞由来)、乏突起神経膠腫(オリゴデンドログリオーマ:乏突起膠細胞由来)が多くみられることが分かっています。

また、グリオーマは浸潤性といって、周囲の脳へと沁み込むようにして広がりながら増殖するという性質があります。そのため、もともとグリア細胞と神経細胞が混在している脳の中で正常な細胞との境が分かりにくく、後遺症が残らないように手術するのが困難であり、治療がとても難しいがんのひとつとされています。また、腫瘍の病理診断から悪性度は4段階のグレードに分けられていますが、最も悪性度が高いグレード4(グリオブラストー:膠芽腫)の場合、5年生存率が8%ほどと報告されています。

これまでに、人と犬はがんをはじめ数多くの同じ病気を自然発症することをお伝えしてきましたが、グリオーマもそのひとつです。さらにグリオーマは生理学的にも、病変やMRI画像などいろいろな面で人と犬はきわめてよく似ているといわれています。しかし、いずれにおいても、いまだに発症原因が不明な病気です。

犬の原発性脳腫瘍の中で、グリオーマは髄膜腫についで2番目に多くみられ、脳腫瘍全体の約35%とわれています。犬種では、ボクサー、イングリッシュ・ブルドッグ、フレンチ・ブルドッグ、ボストン・テリアなどの短頭種、中でもボクサーに多く発症する傾向が見られます。実際に、グリオーマ(アストロサイトーマとオリゴデンドログリオーマ)のうちのおよそ50%が、ボクサーやブルドッグなどの短頭種で発症しているという報告もあります。しかし同じ短頭種であっても、パグやペキニーズでは発症リスクが低いことも分かっていました。

その点に着目したのが、今回の研究を進めたスウェーデンのウプサラ大学とスウェーデン農業大学の研究者らです。同じ短頭種でも発症リスクに違いがあるのは、なんらかの遺伝的な要因もあるのではないかと考え、グリオーマの発症にかかわる遺伝子を突き止めようとしました。

発症に関与する可能性のある3つの遺伝子

研究者らはボクサーやボストン・テリアなどを含むグリオーマと診断された39頭、コントロールとして141頭、25犬種とミックス犬の血液からゲノム解析(GWAS:Genome-wide association study)を行いました。その結果、CAMKK2、P2RX7、DENR という3つの遺伝子がグリオーマの発症のしやすさと関係しているだろうことが明らかにされました。そのうち P2RX7、DENR については、これまでに別のがんとの関連性が示されていたものでした。

さらに研究者らは、人と犬の正常な細胞とグリオーマの細胞との間でこれらの遺伝子を比較したところ、腫瘍細胞では正常細胞と比べて CAMKK2の酵素活性が低くなっていることが示されました。また、これまでの研究から、犬でのバリエーションがレセプタータンパク質としての活性を半分に減少させており、グリオーマに関係していることが示されていますが、がん患者で P2RX7のバリエーションが存在していることが確認されました。

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[photo by Jlhopgood]
※グリオーマ発症リスクが最も高い犬種、ボクサー。グリオーマの中でも乏突起神経膠腫(オリゴデンドログリオーマ)を好発する。性差は見られない。

さらに、今回これら3つの遺伝子が含まれていたゲノム領域には、短頭種として選択繁殖されてきた特徴を持つための遺伝子を含んでいる可能性も示されました。ボクサーやイングリッシュ・ブルドッグ、フレンチ・ブルドッグ、ボストン・テリアなどはゲノム系統樹的にも近く、比較的最近に共通の"祖先となったブルドッグ"の血を受け継いでいるためではないかと研究者らは考察しています。つまり、グリオーマ発生に関与すると考えられる遺伝子タイプと、一部の頭短種が選択繁殖される際にもたらされた遺伝子タイプそれぞれが、同じゲノム領域に存在しているのだろうということです。

このように、ゲノム上で近隣に存在している遺伝子は、犬種として特徴を固定する際に、目的とされる遺伝子以外のものも同時に固定されやすい傾向があることが分かっています。良いとされる特徴ばかりではなく、ある特定の病気を発症してしまうような遺伝子を持つようになることもあるのはそのためです。ダルメシアンのスポットを作る遺伝子と尿酸を代謝するための遺伝子の関係も同じようなケースであるとも考えられています。

もしかしたら、犬が脳腫瘍を発症するとは思いもよらなかったという方もいるかもしれませんし、現在脳腫瘍とたたかっている愛犬と暮らす方、過去に脳腫瘍が原因で愛犬とお別れすることになった方もいるかもしれません。犬だけでなく、脳腫瘍で身近な人をなくされた方もいるでしょう。今回の研究で明らかにされた3つの遺伝子がグリオーマ発生や進行にどのように関与するのか、その役割についてさらに調べていくことで、犬と人、両方にとって利益がもたらされる可能性があります。治療が難しいグリオーマの新たな治療法の開発へとつながることを大いに期待したいと思います。

【参考文献】
Utilizing the Dog Genome in the Search for Novel Candidate Genes Involved in Glioma Development--Genome Wide Association Mapping followed by Targeted Massive Parallel Sequencing Identifies a Strongly Associated Locus. PLOS Genetics, 2016; 12 (5): e1006000

【参考サイト】
東京大学医科学研究所附属病院脳腫瘍外科
UC DAVIS

 

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